El Nódulo Sinusal del Siglo XXI: Revisando la anatomía, la fisiología, sus disfunciones y la terapia de marcapasos – Dr. Raúl Garillo, Dr. Héctor Vetulli

Introducción

Descrito hace poco más de 100 años por Keith y Flack (1907)¹, el nódulo sinusal (NS) fue considerado una estructura circunscripta a la zona de confluencia de la vena cava superior con la aurícula derecha, con forma de semiluna.

Las investigaciones en las últimas décadas han contribuído con información más precisa sobre la anatomia del NS, destacando su aspecto en huso que engloba a la arteria del nódulo sinusal, y un cuerpo central epicárdico mientras los extremos cranial y caudal penetran en la pared atrial dirigiéndose hacia el endocardio. No hay capsula fibrosa, aunque las células específicas del NS se asientan sobre un tejido fibroso².

En la periferíadel NS, varias extensiones digitiformes se prolongan y entremezclan con el tejido auricular inespecífico (miocardio contráctil), permitiendo que el impulso originado en el NS pueda alcanzar el tejido auricular a través de múltiples salidas. En el NS las células específicas “P” (pale), responsables del inicio del ciclo cardíaco, y verdaderas “células marcapasos del corazón”se destacan por reunir anatómicamente algunascaracterísticas particulares: son de menor tamaño que el resto de las células auriculares, y poseen un color pálido, a consecuencia del pobre desarrollo del sarcómero y el retículo sarcoplasmático³.

Sin embargo, más que en sus aspectos anatómicos, es en lo funcional donde conceptualmente la visión del NS en nuestro tiempo cobra mayor importancia. “el área funcional del NS excede el área anatómica” ⁴. Qué significado debe darse a esta afirmación?Aunque el NS pueda reconocerce como una estructura en forma de semiluna extendiéndose desde la confluencia de la vena cava superior y la parte alta de la pared auricular derecha, en dirección a la vena cava inferior⁵, otra estructura paralela transcurre entre ambas venas cavas:  la crista terminalis. Es a lo largo de la crista terminalis donde pueden reconocerse múltiples agrupaciones celulares que también exhiben capacidades automáticas y son capaces de comandar en ocasiones el ritmo cardíaco, esta región se la reconoce como área paranodal (Figura 1).

De esta manera la extensión real de la zona de automatismo sinusal supera los 16 mm (± 8 mm) de longitud que se atribuye clásicamente al NS, para alcanzar funcionalmente un territorio de aproximadamente 75 mmde largo, uniéndo la desembocadura de ambas venas cavas. Este área paranodal^6,7 con grupos celulares capaces de comandar el ritmo cardíaco, explica los cambios eventuales en la morfología de las ondas P, las taquicardias auriculares, y en particular la taquicardia sinusal inapropiada, que por las características descriptas, responde poco satisfactoriamente a la terapia de ablación³. Otros dos aspectoshan resultado igualmente relevantes: 1. la comprobación de influencias adrenérgicas más intensas en la zona que circunda al NS, y 2. a medida que se desciende hacia la confluencia de la aurícula derecha con la vena cava inferior, se constata que las células automáticas son más sensibles a la influencia vagal⁸.

De ello se concluye que el inicio del fenómeno de despolarización en el NS y en el área paranodal está sujeto a las variaciones autonómicas que fisiológicamente ocurren a lo largo del día. Por otra parte,durante  el proceso de envejecimiento hay mayor pérdida de células automáticasen la zona superior de la aurícula, que va atenuando su influencia, relegando progresivamente a la zona inferior el mantenimiento del ritmo cardíaco. Por esta misma razón la acentuación de la bradicardia con el paso de los años, puede considerarse un hecho natural y fisiológico, en tanto estas características no alcancen un nivel crítico (bradicardia extrema), ni originen otros eventos facilitados por esa condición (arritmias, paros, etc.). Las “uniones gap”Las uniones gap constituyen un sistema de comunicación entre los citoplasmas de células adyacentes (Figura 2), permitiendo acciones coordinadas de la contracción muscular, en este caso auricular⁹.

Estas uniones están constituídas por proteínas transmembrana denominadas genéricamente  conexinas (Cx), que rodean los poros de las membranas y regulan su accionar. Existen diferentes tipos de conexinas con propiedades específicas según su función. En el NS la más frecuente de observar es la Cx 45, caracterizada por su baja conductancia (canales de Ca⁺⁺), de ascenso lento, y pequeño potencial de acción. Esta baja conductancia es más intensa en su zona central que en la perifería, constituyendo un mecanismo de protección contra fenómenos de hiperpolarización que pueden generarse desde el tejido auricular inespecífico circundante⁸. En tanto en el tejido auricular inespecífico la proteína más común es la Cx 43, con potenciales de acción de mayor amplitud y  alta velocidad, constituídos por canales de Na⁺, cuya función es la rápida dispersion del estímulo generado por las células específicas, permitiendo una contracción casi simultánea y sincrónica de ambas cavidades auriculares.

El automatismo Sinusal

Bases Iónicas De las propiedades de la célula cardíaca, el automatismo es aquella por la cual, el corazón puede dar origen a su propio estímulo eléctrico. Esta fascinante propiedad de la célula cardíaca, también definida como “función marcapasos”, la encontramos en el nódulo sinusal (NS), en el nódulo AV (NAV), en la region paranodal y en las células del sistema de conducción intraventricular His-Purkinje (HP). En todas ellas, la esencia de la función marcapasos es la despolarización diastólica espontánea (DDE), proceso que se lleva a cabo como una lenta y progresiva disminución del potencial de membrana desde su “potencial diastólico máximo” (PDM) hasta el “potencial umbral de excitabilidad” de la célula, generando así un nuevo potencial de acción.

La frecuencia de un foco automático depende de la rapidez con que el potencial de membrana pasa de su PDM hasta su potencial umbral, y está determinado por la pendiente de  DDE. El NS es el de mayor frecuencia de descarga y por lo tanto es “el marcapasos dominante”. Las células del NAV y del sistema HP son “marcapasos subsidiarios” y su frecuencia es tanto menor cuanto mas alejado sea el foco automático del NS Mecanismos Iónicos transmembranales en la Despolarizacion Diastólica EspontáneaEl mecanismo iónico transmembranal que subyace en el proceso de DDE constituyendo “la corriente marcapasos” fue inicialmente descripto por Vasalle en 1966 cuando utilizando la técnica de “voltage clamp” describe en la fibra de Purkinje una corriente de potasio en el rango del potencial diastólico de membrana¹⁰. En el año 1968, Noble y Tsien denominan a ésta corriente de salida  como corriente IK₂ .

La caracterizan como una corriente de salida de potasio que se inactiva durante la fase 4 del potencial de acción permitiendo en consecuencia la progresiva despolarización de la membrana celular desde su PDM hasta su potencial umbral¹¹. Posteriormente a fines de la década del ’70, Brown, DiFrancesco y Noble¹² identificaron otra “corriente marcapasos”, en éste caso en el nódulo sinusal del conejo una estructura celular distinta a la fibra de Purkinje y la denominaron corriente I_f (funny current). Ambas corrientes marcapasos (I_f e IK₂) eran similares en varios aspectos pero diferían en su naturaleza iónica. La corriente IK₂ se describía como una corriente de salida de K⁺ y la corriente. marcapasos I_f como una corriente de entrada de Na⁺.

Fue Di Francesco en 1981 quien pudo demostrar que en realidad ambas constituían la misma corriente^13,14 con un comportamiento dependiente del rango de potencial de membrana que exhiben ambos grupos celulares. La corriente I_ftal como fue descripta, es una corriente de entrada de Na⁺ vehiculizada a través de los canales HCN (hyperpolarization activated-cyclic nucleotide- gated channel). Como lo indica su denominación, éstos canales, se activan con la hiperpolarización de la célula e interviene en su cinética de activación la concentación intracelular del AMP cíclico. Se describen cuatro isoformas de canales HCN (HCN1 a HCN4) que se diferencian entre ellos, por su velocidad o cinética de activación que a su vez depende del grado de hiperpolarización en el que son activados. En el nódulo sinusal el canal HCN4 es por lejos el de mayor expresión constituyendo el 80% del total de canales HCN^15,16.

Los canales HCN4 son los más lentos y se activan a los -50/-60 mV casi coincidiendo con el PDM del NS. La cinética de activación del canal HCN que determina la pendiente de DDE y la frecuencia de descarga del foco automático, esta regulado como se dijo por la concentración de AMP ciclico intracelular. La estimulación beta adrenérgica aumenta la concentración intracelular de AMP ciclico y por ello, la frecuencia de descarga del NS¹⁷. Inversamente la estimulación colinérgica disminuye la concentración intracelular de AMP ciclico  disminuyendo la frecuencia de descarga del NS¹⁷. Los canales HCN son permeables tanto al K⁺como al Na⁺ pero al PDM del NS (entre -60 y -75 mV), constituye una corriente de entrada que vehiculiza iones Na comportandose entonces como una corriente despolarizante.

Mas recientemente sin embargo, se considera  que el proceso de DDE en el nódulo sinusal requiere de la interacción de al menos tres canales catiónicos a nivel transmembranal, a saber: 1) Los canales HCN 2) los canales de calcio tipo T (TCCh) 3) los canales de calcio tipo L (LCCh). Cuando la célula en su proceso de repolarización alcanza los -50/-60 mV se activan los canales HCN generando la corriente marcapasos I_f  que despolariza la membrana del NS desde su PDM hasta el rango de activación de los canales de calcio tipo T que se encuentra en los -50 mV. La entrada de Ca⁺⁺ a través de los TCCh continúa el proceso de despolarizacion de la membrana hasta alcanzar finalmente el rango de activación del LCCh que se encuentra en los  -40 mV. El ingreso de Ca⁺⁺ a la célula a través del LCCh llevará finalmente el potencial de membrana hasta el potencial umbral y dará lugar a la fase cero del nuevo potencial de acción.

En consecuencia, el mecanismo iónico transmembranal descripto hasta aquí requiere para el proceso de DDE la sucesiva activación de los canales HCN y la corriente I_f , los TCCh y finalmente los LCCh. Mecanismos Iónicos Submembranales en la Despolarizacion Diastólica Espontánea Recientemente se ha postulado que un mecanismo submembranal sería tanto o más importante que el mecanismo transmembranal en el proceso de DDE. La rítmica liberación de Ca⁺⁺ desde el SR (Sarcoplasmatic Reticulum) proceso identificado como LCR (Local Calcio Releases) y la corriente INCX  (corriente de intercambio Na/Ca) podrían ser suficiente para mantener el automatismo sinusal¹⁸. El proceso LCR responde a la estimulación de los receptores Ryanodine 2 (RyR2). La corriente INCX   o corriente de intercambio Na/Ca es generada por el aumento de Ca⁺⁺ intracelular producto del flujo transmembranal y la liberación de Ca⁺⁺ por el SR.

Para evitar la sobrecarga de Ca⁺⁺intracelular, la INCX realiza el intercambio transmembranal de 1 molécula de Ca⁺⁺ que sale de la célula por 3 moléculas de Na⁺ que entran a la misma. La resultante de éste proceso es una corriente neta de entrada de comportamiento despolarizante. Se describe el proceso de LCRs comenzando en la etapa inicial de la DDE, creciendo en magnitud durante el desarrollo del proceso de DDE y alcanzando su pico máximo en la fase final de la DDE. Casi simultáneamente con el proceso de LCRs en el cytosol, se genera la corriente transmembranal INCX de la cual se describen en el ciclo cardíaco 3 fases. En el comienzo de la DDE se activa la corriente INCX por la alta concentración de Ca⁺⁺intracelular, producto del Ca⁺⁺ que ingresó durante todo el proceso de repolarización (Fase I de la INCX).Con el desarrollo de la DDE, la  INCX  comienza a crecer siguiendo el crecimiento del proceso LCRs (Fase II la INCX). Por último, durante  la activación de corriente de entrada de Ca⁺⁺ a través de los LCCh, el proceso de despolarización se acelera por dos vías.

Una de ellas es por el mismo efecto despolarizante de la corriente de entrada de Ca⁺⁺ y la otra por la liberación de Ca⁺⁺ desde el SR. El aumento del Ca⁺⁺ citoplasmatico por las dos vías mencionadas aumenta la corriente INCX,   determinando que se inicie la fase cero del nuevo PA (Fase III de la INCX ). Luego de la despolarización de la célula, las corrientes de salida de K⁺ repolarizan la membrana. Hacia el final del proceso de repolarización, se inactivan los LCCh primero y las corrientes de K⁺ después, activandose los canales HCN y la I_f  que tiene por sus caracteristicas despolarizantes, dos efectos: primero, impide la hiperpolarización de la membrane, y segundo, da lugar al comienzo de la DDE. Se puede concluir que con la inactivación de los LCCh, la caída de la corriente de potasio y la activación de las 2 corrientes de entrada (I_f y la INCX) se determina el PDM y el comienzo de la DDE.

Simultáneamente con el comienzo de la DDE se activa la Fase I de la INCX, ya descripta, y desde aquí el proceso de despolarización progresa y se mantiene a pesar de la inactivación de la I_f ,gracias a que se mantiene activada la INCX por el proceso LCR y por la posterior activación de la LCCh sucediéndose las Fases II y III de la INCX que llevan el potencial de membrana desde su PDM hasta su potencial umbral. El  ciclo se reanuda cuando activada la fase cero del PA, la entrada de Ca⁺⁺,via LCCh, restablece el Ca⁺⁺ perdido por la célula durante la DDE, previo al “upstroke”, vía INCX, simultáneamente el SR comienza a recaptar el Ca⁺⁺ liberado vía SERCA (Sarco/Endoplasmatic Reticulum Ca-ATPasa). De todo lo expuesto, se deduce que durante el proceso de DDE operan mecanismos iónicos transmembranales y procesos iónicos submembranales. Entre los primeros se encuentran la sucesiva activación de los canales HCN y la corriente I_f, los TCCh y los LCCh. Entre los segundos, el proceso de liberación de Ca⁺⁺ por el SR, el LCR y la corriente INCX

El rítmico y cíclico movimiento de Ca⁺⁺ desde el SR hacia el citosol, fue referido como el “reloj de Calcio” (Calcium clock -Ca clock-)(Figura 3) o también como el “reloj submembranal” para diferenciarlo de los mecanismos iónicos transmembranales que podrían considerarse entonces como el “reloj membranal” (membrane clock –M clock-). Si bien es aún motivo de debate respecto de cual es el mecanismo fundamental que determina la DDE, no hay duda que en el proceso de DDE se pueden identificar mecanismos iónicos transmembranales (M-Clock) acoplados a mecanismos iónicos submembranales (Ca-Clock)^19,20. El ingreso de Ca⁺⁺ a la célula en cada potencial de acción vía LCCh, el Ca⁺⁺ intracelular liberado por el SR vía RyR y la INCX son la demostración de la integración de ambos subsistemas (M clock y Ca clock ). Es altamente probable en consecuencia que durante el ritmo sinusal espontáneo el “M clock” y el “Ca clock” no operen independientemente sino más bien interdependientemente y que constituyan  un “sistema o unidad marcapasos” con mecanismos iónicos transmembranales y submembranales perfectamente  acoplados, que garantizan el cumplimiento de la función marcapasos en las mas diversas situaciones.

Alteraciones del Nodulo Sinusal en la Clinica Diaria

Introducción: Debido a que el nódulo sinusal (NS) es el marcapasos normal del corazón, su disfunción siempre es motivo de preocupación. Aunque el principal problema es el fallo del NS, los síntomas prácticamente no serían percibibles de no ser por el hecho de la naturaleza difusa de la disfunción, que termina afectando a todo el tejido auricular, provocando el frecuente  fracaso de los ritmos de rescate provenientes de focos automáticos, localizados en la misma auricula derecha, en la zona de la unión, o en la aurícula izquierda²¹. Disfunción?enfermedad? o sindrome? El empleo de definiciones en Medicina, es capital para poder establecer un punto de partida común en el análisis o la discusión de anormalidades en el organismo. Veamos pues que:

DISFUNCION:  alteración de una función orgánica. No alude a ninguna forma clínica de presentación, ni síntomas ni signos.

ENFERMEDAD: alteración delestado fisiológico, de etiología específica, con signos y síntomas característicos, con evolución previsible.

SINDROME: conjunto de síntomas y signos de etiología variada o desconocida. En suma, considerando las definiciones arriba mencionadas, concluímos que la presencia de bradicardia, eventualmente bloqueos sinoauriculares, o extrasistolia auricular aislada, siempre que no provoque síntomas al paciente, se debe catalogarcomo disfunción sinusal. Si a ésta presentación se le agregan síntomas (cansancio, mareos, palpitaciones, eventualmente síncope, etc.); la entidad debería ser considerada comosíndrome (síndrome del nódulo sinusal enfermo, o SNSE), pues a diferencia de la Enfermedad, las causas de la deficiencia en el funcionamiento del NS pueden ser adjudicadas a múltiples factores.

Disfunción Sinusal: marcadores de riesgo De una manera práctica,los marcadores de riesgo de la disfunción sinusal, pueden dividirse en 4 grupos:

• Demográficos: existe una clara relación entre las alteraciones del NS y el envejecimiento^22,23, siendo ésta sin duda la causa más importante. La incidencia de disfunción sinusal aumenta casi exponencialmente con la edad, con un valor promedio de la población afectada ubicado en los 68 años, y una distribución pareja entre ambos sexos. Epidemiológicamente la disfunción sinusal se presenta en 1 de cada 600 individuos mayores de 65 años. En jóvenes y niños la disfunción sinusal se observa especialmente luego de cirugía correctora en cardiopatías congénitas. Las alteraciones sinusales afectan significativamente menos a los individuos de raza negra (41% menos de riesgo),comparados con los de raza blanca.
• Marcadores Bioquímicos:dos resultados de laboratorio son marcadores de riesgo para alteración del NS:  valores elevados de Cistatina C (a partir del doble del valor máximo), que señalan la presencia de daño renal²⁴;y aumentos del NT-proBNP²⁵ que es marcador de sobrecarga de volumen e insuficiencia cardíaca.
• Factores de riesgo cardiovascular: Aumentos en la incidencia de disfunción sinusal están presentestambién asociados a factores de riesgo tales como hipertensión arterial (sistólica > 140 mmHg, diastólica >90 mmHg), índice de masa corporal (BMI), con incrementos progresivos del riesgo cada 5 Kg/ superficie corporal que se alejan por encima de los valores máximos normales, y diabetes (glucemia en ayunas por encima de los valores normales).
• Electrocardiográficos: tres elementos aparecen significativamente asociados a  la disfunción sinusal: la propia presencia persistente de bradicardia, la existencia de QRS ancho (>120 ms), y la imagen de bloqueo de  rama derecha.

Desarrollo y Evolución de la Disfunción Sinusal Sintomática

La presencia de bradicardia, con el cortejo de pausas, y bloqueos sinoatriales, acompañado de síntomas constituye la esencia de la disfunción sinusal (SNSE)²⁶(Figura 4) con una prevalencia de aproximadamente 50% del total de casos, aunque otras formas de presentación (síndrome bradi-taqui)²⁷, probablemente comenzaron de ésta manera. La incompetencia cronotrópica sueleasociarse la mayoría de las veces, pero no siempre²⁸. En oportunidades el SNSE exhibe una importante influencia vagal, que puede ser contrarrestada por el estímulo adrenérgico respondiendo  satisfactoriamente a la sobrecarga del ejercicio²⁹. Por otra parte, debe tenerse en cuenta, que la insuficiencia cronotrópica puede manifestarse en ausencia de disfunción sinusal.

Tal es el caso de la incompetencia cronotrópica presente en : 1. Bloqueo AV completo, 2. Insuficiencia coronaria, 3. Insuficiencia cardíaca. Asociado a las entidades mencionadas, la incompetencia cronotrópica guarda siempre un pronóstico más sombrío. Finalmente, la otra formafrecuente de presentación (50%), es como  alternancia entre bradicardia y ritmos rápidos (síndrome bradi-taqui)(Figura 5) , siendo generalmente la fibrilación auricular la arritmia rápida más frecuente, y cuyo impacto sobre la morbimortalidad necesita de una valoración diferente.

Morbilidad y Mortalidad en la Disfunción Sinusal

En forma general se sostiene que los individuos afectados por  alteraciones del NS tienen la misma mortalidad que la población general ajustada por edad. Sin embargo, si se analizan las complicaciones y la mortalidad en relación a las formas de presentación,las conclusiones a las que se arriban son diferentes.Mientras que la disfunción  sinusal asintomática no requiere tratamiento, en el SNSE la presencia de síntomas como mareos, debilidad, astenia, fatigabilidad, síncope o pre-sincope deterioran la calidad de vida del paciente,  y aunque el impacto en la mortalidad sea semejante a la población general del mismo grupo etario, se requiere de la terapia de marcapasos para control y reversion de los síntomas, que impactan sobre la calidad de vida.

La forma de presentación como síndrome bradi-taqui tiene en cambio una proyección distinta en la morbimortalidad de los pacientes afectados; en parte debido a  la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca y ala eventualidad de accidentes cerebro-vasculares (ACV) por la tendencia a formas trombos auriculares generados por las  arritmias rápidas, mayoritariamente episodios de fibrilación auricular paroxística. En los ACV los mecanismos pueden ser: hemodinámicos (por isquemia sostenida) o embólicos (en particular cuando existe fibrilación auricular). Diferentes publicaciones establecen el riesgo tromboembólico entre el 6 y el 10% anual, siendo los cuadros isquémicos más comunes que los hemorrágicos (75% a 25%).

Seleccion Del Marcapasos Adecuado Frente A Las Distintas Formas De Presentación De La Disfunción Del Nódulo Sinusal

Hay cuantro aspectos básicos al momento de elegir el marcapasos para implantar en pacientes con disfunción sinusal sintomática:

Necesidad de marcapasos uni o bicameral

• Unicameral modo VVIR: solo en disfunción sinusal avanzada expresada como con FA permanente.
• Unicameral modo AAIR: SNSE sin arritmias auriculares, en sujetos con conducción AV normal, sin trastornos de conducción intraventricular y punto de Wenckebach normal (120 x’).
• Bicameral modo DDDR:en SNSE sin arritmias auriculares, en sujetos con conducción AV normal, sin trastornos de conducción intraventricular por elección terapéutica del médico tratante; o en pacientes con alteraciones de la conducción AV o bloqueos intraventriculares asociados.

Necesidad de respuesta en frecuencia (función R)

Solo en sujetos con insuficiencia cronotrópica comprobada. (Figura 6)

Necesidad de mantenimiento de la conducción AV

Toda vez que se implante un dispositivo bicameral en sujetos con conducción AV conservada debe requerirse marcapasos que ofrezcan sistemas de protección de la conducción espontánea (MVP- Medtronic, VP suppression-Biotronik, Intrinsic- Boston, etc.), para evitar la estimulación innecesaria del VD³⁰.

Necesidad de Terapia Antitaquicardia Atrial (TAA)

Pacientes con antecedente de episodios taqui-bradi deben implantarse dispositivos provistos de programas antitaquicardia para el atrio.

Para sujetos con taquicardia auricular paroxística: a) programas de estabilización auricular – evitando pausas prolongadas post extrasístole auricular-.

Para episodios paroxísticos de FA : b) programas de estimulación de preferencia atrial, tendientes a homogeneizar los periodos refractarios de manera permanente.

Conclusiones

Los conocimientos actuales acerca de la estructura y función del sistema éxcito-conductor del corazón, asi como los principios y guías que rigen para la indicación de marcapasos, deben formar parte del acervo cotidiano del médico cardiólogo y de todos aquellos que confrontan cotidianamente con los trastornos del ritmo cardíaco. Un paso más en pos del beneficio del paciente es el reconocimiento de las características que debe reunir el sistema a implantar, considerando, en el caso de la disfunción del nódulo sinusal sintomática, la forma de presentación de esta entidad, para que el tipo de estimulación se ajuste a las necesidades que el trastorno del ritmo imponga en cada ocasión.

Referencias