1) ¿Qué son las Canalopatías?
Es importante entender primero que es un canal iónico1. Los canales iónicos son proteínas transmembranales cuyo papel principal es el transporte de iones a través de la membrana celular. Existen muchos tipos de canales iónicos, pueden o no ser selectivos a iones como sodio, potasio, calcio, cloro, magnesio, etc. y pueden activarse por diversos mecanismos como cambios de voltaje, estímulos mecánicos, ligandos (ATP, hormonas, neurotransmisores) o bien por cambios en el pH.
Los canales iónicos son estructuras cruciales para la vida y se encuentran en prácticamente todos los tejidos. En el corazón los canales iónicos dependientes de (o activados por) voltaje juegan un importante papel, son responsables de la generación y características del potencial de acción2. La desigual distribución de determinados canales que transportan selectivamente iones sodio, potasio y calcio en las diferentes células del corazón, explica la duración y morfología del potencial de acción y por ende la variabilidad en automatismo y excitabilidad que exhiben los diversos subtipos de células cardiacas. Más aún, los canales iónicos son también responsables del importante fenómeno conocido como “acoplamiento excitación-contracción”3.
Se le llama “canalopatías” a aquellas enfermedades derivadas del mal funcionamiento de los canales iónicos, generalmente condicionada por mutaciones en los genes que codifican estas proteínas o sus proteínas auxiliares4, 5.
2) ¿Cuál es el riesgo de estas enfermedades?
Las canalopatías cardiacas generan dos principales problemas en el corazón:
I) Susceptibilidad a arritmias cardiacas graves y muerte súbita, generalmente sintomática antes de los 40 años de edad, y usualmente en el contexto de un corazón macroscópicamente normal.
II) Con menos frecuencia condicionan miocardiopatías, particularmente dilatada.
El riesgo de muerte súbita en estas enfermedades dependerá de diversos factores6-9:
a. Tipo de canal afectado
b. Localización de la mutación en el canal
c. Tipo de mutación
d. Herencia (homocigota o heterocigota)
e. Polimorfismos asociados
f. Género
g. Edad
h. Factores ambientales
3) ¿Cuáles son las Canalopatías cardiacas más frecuentes en México?
No existen estudios genéticos que involucren un importante número de pacientes de la población Mexicana que puedan responder con precisión a esta pregunta, sin embargo, las canalopatías arritmogenicas identificadas a la fecha, información genética e incidencia en otras poblaciones, principalmente de origen caucásico y asiático están resumidas en la siguiente tabla 1:
Canalopatías Arritmogénicas
Gen Locus Proteína Incidencia
Síndrome de QT Largo (SQTL)
KCNQ1 (SQTL1) 11p15.5 Kv7.1 30-35%
KCNH2 (SQTL2) 7q35-36 Kv11.1 25-30%
SCN5A (SQTL3) 3p21-p24 NaV1.5 5-10%
ANKB 4q25-q27 Ankirina B Raro
AKAP9 7q21-q22 Yotiao Raro
CACNA1C 12p13.3 Canal de Calcio tipo L Raro
CAV3 3p25 Caveolina 3 Raro
KCNE1 21q22.1 MinK Raro
KCNE2 21q22.1 MiRP1 Raro
KCNJ2 17q23 Kir2.1 Raro
SCN4B 11q23.3 Subunidad β4 de canal de sodio Raro
SNTA1 20q11.2 Syntrofina α Raro
Síndrome de QT Corto (SQTC)
KCNH2 7q35-36 Kv11.1 Desconocido
KCNQ1 11P15.5 Kv7.1 Desconocido
KCNJ2 17q23 Kir2.1 Desconocido
Taquicardia Ventricular Polimorfa Catecolaminérgica (TVPC)
RYR2 (TVPC1) 1q42.1-q43 Receptor de Rianodina 2 50-60%
CASQ2 (TVPC2) 1p13.3-p11 Calsecuestrina 2 Raro
KCNJ2 17q23 Kir2.1 10%
Fibrilacón Ventricular Idiopática (FVI)
SCN5A 3p21-p24 NaV1.5 Desconocido
SCN3B 11q24.1 Subunidad β3 de canal de sodio Desconocido
KCNJ8 12p12.1 Kir6.1 Desconocido
DPP6 7q36.2 Dipeptidil Peptidasa 6 Desconocido
Síndrome de Brugada (SBr)
SCN5A (SBr1) 3p21-p24 NaV1.5 20-30%
CACNA1C 2p13.3 Canal de Calcio tipo L 5-10%
CACNB2 10p12 Subunidad β2 Canal de Calcio L 5-10%
GPD1L 3p22.3 Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1-like Raro
KCNE3 11q13.4 MiRP2 Desconocido
SCN1B 19q13.1 Subunidad β1 canal de sodio Desconocido
4) ¿Cuándo se sospecha en una Canalopatía?
Existen varios datos de la historia clínica personal y familiar que orientan a una canalopatía:
a) Historia familiar: Historia de muerte súbita (definida como la muerte ocurrida en el lapso <1hr de iniciado los síntomas) en familiares menores de 40 anos en donde la causa de defunción permanezca obscura o dudosa.
b) Síncope: Cuando existe una canalopatía, el paciente puede experimentar síncope, generalmente sin pródromos, con pérdida total del estado de alerta que incluso puede condicionar lesiones. Esto se debe a arritmias ventriculares graves que eventualmente pueden autolimitarse, con la recuperación integral del paciente o bien degenerar en fibrilación ventricular y causar la muerte. Dependiendo del tipo de canalopatía, el factor desencadenante varia, por ejemplo, en los casos con Síndrome de QT Largo (SQTL) tipo 1 y Taquicardia Ventricular Polimorfa Catecolaminérgica (TVPC), el desencadenante típico es el ejercicio. En casos con SQTL tipo 2, los estímulos auditivos intensos y súbitos pueden condicionar arritmias (ej. Alarmas). En el SQTL tipo 3, las arritmias suelen presentarse durante el sueño o reposo.
c) Crisis Convulsivas: Algunos pacientes, particularmente con SQTL tipo 2, con cierta frecuencia se catalogan como “epilepticos”10. Esto se debe a que durante el sincope pueden presentar rasgos “epileptiformes”. El electrocardiograma de superficie (ECG) mostrará prolongación del intervalo QT.
d) Muerte Súbita: La primera manifestación de una canalopatía cardiaca puede ser la muerte súbita. Las canalopatías mas letales son probablemente el SQTL3 y la TVPC, particularmente porque no suelen presentar pródromos o historia de sincope, hasta que el fatal evento sucede.
5) ¿Cómo se estudian las Canalopatías?
Muchos de estos pacientes llegaran al médico por estudio sincope, es importante discernir entre un sincope “benigno” o vasovagal, del sincope condicionado por canalopatías que puede ser letal. Si la historia clínica y la semiología del sincope es sugestiva de una canalopatía, los estudios útiles en el diagnostico diferencial son:
a) El electrocardiograma (ECG) de superficie, ayudara a detectar los casos con SQTL, Síndrome de QT corto (SQTC), Síndrome de Brugada (SBr) y alteraciones en la repolarización ventricular, como elevación de punto “J”y repolarización precoz que han sido asociados a fibrilación ventricular idiopática.
b) El ecocardiograma en la mayor parte de las canalopatías arritmogenicas, es normal. Algunos casos con mutaciones en canal de sodio, pueden cursar con dilatación de cavidades ventriculares o miocardiopatía dilatada como tal.
c) La prueba de esfuerzo es útil para desenmascarar casos con TVPC11, quienes presentaran arritmia ventricular, característicamente polimorfa o taquicardia ventricular bidireccional al esfuerzo. Así mismo, algunos casos con SQTL oculto12, particularmente el tipo 1, exhibirán prolongación paradójica del intervalo QT al esfuerzo.
d) El monitoreo Holter 24hrs puede otorgar datos importantes, como arritmias asintomáticos, trastornos eléctricos al ejercicio/reposo, variabilidad del intervalo QT, SBr intermitente. Es importante tener en mente que un estudio Holter normal, no descarta una canalopatía.
e) El desenmascaramiento farmacológico del SBr13 por medio de ajmalina, procainamida, flecainida o propafenona, es útil para detectar los casos con fenotipo intermitente o asintomáticos. Se recomienda sea practicado por un cardiólogo especialista en arritmias cardiacas.
f) La prueba de adrenalina14 es útil para detectar casos ocultos de SQTL, principalmente tipo 1. Se recomienda sea practicado por un cardiólogo especialista en arritmias cardiacas.
g) El estudio electrofisiológico (EEF) no suele indicarse en las canalopatías al menos que exista duda diagnostica, como sucede en algunos casos con fibrilación ventricular idiopática. Algunos pacientes con pérdida de la función en el canal de sodio isoforma cardiaca, pueden cursar con episodios de taquicardia ventricular, y puede haber necesidad de descartar foco ectópico o re-entrada ventricular susceptible de tratamiento por medio de ablación. Es controversial la utilidad del EEF para la evaluación del riesgo en el SBr.
h) El estudio genético en las canalopatías, además de confirmar el diagnóstico, tiene utilidad pronóstica y puede orientar el tratamiento, detectar a portadores asintomáticos en la familia y ayudar en el consejo genético15, 16.
6) ¿Cuál es el Tratamiento?
El tratamiento puede ser con fármacos17-20, dispositivos (marcapaso, desfibrilador) 21-23o quirúrgico (simpatectomía)24. La elección del tratamiento dependerá de la estratificación del riesgo y el tipo de canalopatía8, 9, 25, 26.
7) ¿En México, que podemos hacer para estudiar un paciente con Canalopatía?
Lo ideal es referir el caso a un experto en arritmias cardiacas quien evaluara el riesgo y la mejor opción de tratamiento.
El estudio genético comercial aun no se encuentra disponible en nuestro país pero existen iniciativas para el desarrollo de esta tecnología a corto plazo, es probable que a finales del 2010 se encuentre disponible el estudio genético comercial en México, al menos para las canalopatías más comunes. Mientras esto sucede, a nivel de investigación existe la posibilidad de procesar muestras de casos claramente afectados. Para mayor información contactar al autor.
8) Mensaje Final
En conclusión, las canalopatías arritmogenicas son enfermedades congénitas, por mutaciones en los canales iónicos del corazón, que ponen en riesgo de muerte súbita generalmente a niños, adolescentes y adultos jóvenes (<40 anos) con corazón macroscópicamente normal. Los síntomas iniciales suelen ser sincope, crisis convulsivas o muerte súbita. La detección temprana y tratamiento oportuno de las canalopatías arritmogénicas, previene la muerte súbita.
Para estudiar con mayor detalle las canalopatías mencionadas, puede acceder gratuitamente a los siguientes artículos:
Referencias
- Ackerman MJ, Clapham DE. Ion channels basic science and clinical disease. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-1586.
- Marks AR. Arrhythmias of the heart: beyond ion channels. Nature medicine. 2003;9(3):263-264.
- Jung DH, Lee CJ, Suh CK, You HJ, Kim DH. Molecular properties of excitation-contraction coupling proteins in infant and adult human heart tissues. Molecules and cells. 2005;20(1):51-56.
- Abbott GW. Molecular mechanisms of cardiac voltage-gated potassium channelopathies. Current pharmaceutical design. 2006;12(28):3631-3644.
- Amin AS, Asghari-Roodsari A, Tan HL. Cardiac sodium channelopathies. Pflugers Arch. 2009.
- Jons C, Moss AJ, Lopes CM, McNitt S, Zareba W, Goldenberg I, Qi M, Wilde AA, Shimizu W, Kanters JK, Towbin JA, Ackerman MJ, Robinson JL. Mutations in conserved amino acids in the KCNQ1 channel and risk of cardiac events in type-1 long-QT syndrome. Journal of cardiovascular electrophysiology. 2009;20(8):859-865.
- Kapa S, Tester DJ, Salisbury BA, Harris-Kerr C, Pungliya MS, Alders M, Wilde AA, Ackerman MJ. Genetic testing for long-QT syndrome: distinguishing pathogenic mutations from benign variants. Circulation. 2009;120(18):1752-1760.
- Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, Bloise R, Ronchetti E, Grillo M, Vicentini A, Spazzolini C, Nastoli J, Bottelli G, Folli R, Cappelletti D. Risk stratification in the long-QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348(19):1866-1874.
- Brugada P, Benito B, Brugada R, Brugada J. Brugada syndrome: update 2009. Hellenic J Cardiol. 2009;50(5):352-372.
- Johnson JN, Hofman N, Haglund CM, Cascino GD, Wilde AA, Ackerman MJ. Identification of a possible pathogenic link between congenital long QT syndrome and epilepsy. Neurology. 2009;72(3):224-231.
- Horner JM, Ackerman MJ. Ventricular ectopy during treadmill exercise stress testing in the evaluation of long QT syndrome. Heart Rhythm. 2008;5(12):1690-1694.
- Wong JA, Gula LJ, Klein GJ, Yee R, Skanes AC, Krahn AD. Utility of Treadmill Testing in Identification and Genotype Prediction in Long QT Syndrome. Circulation.
- Postema PG, Wolpert C, Amin AS, Probst V, Borggrefe M, Roden DM, Priori SG, Tan HL, Hiraoka M, Brugada J, Wilde AA. Drugs and Brugada syndrome patients: review of the literature, recommendations, and an up-to-date website (www.brugadadrugs.org). Heart Rhythm. 2009;6(9):1335-1341.
- Clur SA, Chockalingam P, Filippini LH, Widyanti AP, Van Cruijsen M, Blom NA, Alders M, Hofman N, Wilde AA. The Role of the Epinephrine Test in the Diagnosis and Management of Children Suspected of Having Congenital Long QT Syndrome. Pediatric cardiology. 2009.
- Tester DJ, Ackerman MJ. Genetic testing for cardiac channelopathies: ten questions regarding clinical considerations for heart rhythm allied professionals. Heart Rhythm. 2005;2(6):675-677.
- Medeiros-Domingo A, Bhuiyan ZA, Tester DJ, Hofman N, Bikker H, van Tintelen JP, Mannens MM, Wilde AA, Ackerman MJ. The RYR2-encoded ryanodine receptor/calcium release channel in patients diagnosed previously with either catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia or genotype negative, exercise-induced long QT syndrome: a comprehensive open reading frame mutational analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(22):2065-2074.
- Vincent GM, Schwartz PJ, Denjoy I, Swan H, Bithell C, Spazzolini C, Crotti L, Piippo K, Lupoglazoff JM, Villain E, Priori SG, Napolitano C, Zhang L. High efficacy of beta-blockers in long-QT syndrome type 1: contribution of noncompliance and QT-prolonging drugs to the occurrence of beta-blocker treatment “failures”. Circulation. 2009;119(2):215-221.
- Patel C, Antzelevitch C. Pharmacological approach to the treatment of long and short QT syndromes. Pharmacology & therapeutics. 2008;118(1):138-151.
- Viskin S, Wilde AA, Tan HL, Antzelevitch C, Shimizu W, Belhassen B. Empiric quinidine therapy for asymptomatic Brugada syndrome: time for a prospective registry. Heart Rhythm. 2009;6(3):401-404.
- Rosso R, Kalman JM, Rogowski O, Diamant S, Birger A, Biner S, Belhassen B, Viskin S. Calcium channel blockers and beta-blockers versus beta-blockers alone for preventing exercise-induced arrhythmias in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm. 2007;4(9):1149-1154.
- Kaufman ES. Mechanisms and clinical management of inherited channelopathies: long QT syndrome, Brugada syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, and short QT syndrome. Heart Rhythm. 2009;6(8 Suppl):S51-55.
- El-Sherif N, Pedalino R, Himel Ht. Role of pharmacotherapy in cardiac ion channelopathies. Current vascular pharmacology. 2009;7(3):358-366.
- Schwartz PJ, Crotti L. Ion channel diseases in children: manifestations and management. Current opinion in cardiology. 2008;23(3):184-191.
- Collura CA, Johnson JN, Moir C, Ackerman MJ. Left cardiac sympathetic denervation for the treatment of long QT syndrome and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia using video-assisted thoracic surgery. Heart Rhythm. 2009;6(6):752-759.
- Khan A, Mittal S, Sherrid MV. Current review of Brugada syndrome: from epidemiology to treatment. Anadolu Kardiyol Derg. 2009;9 Suppl 2:12-16.
- Medeiros-Domingo A, Iturralde-Torres P, Ackerman MJ. [Clinical and genetic characteristics of long QT syndrome]. Rev Esp Cardiol. 2007;60(7):739-752.
