Miocardiopatías Primarias de Origen Genético

Dra. Elsa V. de la Chesnaye Caraveo

Biólogo, Doctor en Biología experimental.

UIM en Enfermedades Metabólicas. Hospital de Cardiología

CMN siglo XXI. IMSS

INTRODUCCIÓN

Existen alteraciones cardiacas que no se manifiestan con alguna alteración estructural, pero que tienen alteraciones reconocibles en un Electrocardiograma que pueden ser fácilmente identificables caracterizando el riesgo de los individuos, ya que estas alteraciones pueden derivar en paro cardiaco súbito, debido a arritmias ventriculares malignas. Lo más dramático de estas alteraciones es que llevan a la muerte súbita a pacientes jóvenes, sin patologías aparentes o diagnosticadas previamente, y particularmente en deportistas, como hay múltiples casos reportados y documentados en la literatura mundial. Este texto es una revisión breve de estas anomalías y sus causas moleculares

Miocardiocardiopatía hipertrófica (MCPH)

Presencia de un ventrículo izquierdo hipertrofiado y no dilatado, independientemente de que haya o no obstrucción o presencia de gradiente en flujo de salida del ventrículo. Es la única cardiomiopatía que tiene alteraciones estructurales fácilmente visibles en un ecocardiograma.

Enfermedad autosómica dominante
Prevalencia 1:500 de la población general
La HCM se transmite al 50% de las personas en cada generación subsiguiente
Heterogeneidad genética extrema producida por diversas mutaciones presentes en las proteínas componentes del sarcómero cardiaco.
Identificación de más de 450 mutaciones en genes sarcoméricos asociados a MCPH.
El 45% de ellas afectan la cadena pesada de la β-miosina y el 35% afectan la proteína C de unión a la miosina.
Las otras mutaciones se han identificado en una menor frecuencia y se localizan en genes que codifican para: Troponina T, Troponina I, Titina, α-tropomiosina, α-actina, proteína LIM muscular.

Displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD)

Miocardiopatía congénita poco frecuente, caracterizada por la presencia de atrofia muscular y reemplazo del miocardio ventricular derecho por tejido adiposo o fibroadiposo.
Dicho reemplazo de elementos contráctiles genera inestabilidad eléctrica del miocardio y riesgo de arritmias ventriculares potencialmente mortales.
Se considera a la DAVD como una miocardiopatía causada por alteraciones en los desmosomas, ya que el 50% de los individuos sintomáticos, presentan mutaciones en alguno de los cinco componentes principales de dichas estructuras.
En la mayoría de los casos enfermedad autosómica dominante, aunque con frecuencia con penetrancia incompleta.
Prevalencia 1:5000 de la población general.
La forma dominante de esta enfermedad se ha mapeado a 8 locus cromosómicos.
Se han descrito dos formas recesivas para DAVD asociadas a: queratodermia palmoplantar y cabello lanoso (Síndrome de Naxos) Síndrome de Carvajal, producidos por mutaciones en el gen que codifica para la placoglobina (17q21) y la desmoplaquina de los complejos de unión, respectivamente.

Identificación de mutaciones en 5 genes desmosómicos asociados a DAVD.

Se localizan en genes que codifican para: Desmoplaquina

Placofilina 2

Desmogleína

Desmocolina 2

Genes no desmosómicos asociados a DAVD

Receptor cardiaco de la rianodina

Factor beta de crecimiento transformante 3

CANALOPATÍAS IÓNICAS

Son enfermedades eléctricas primarias sin evidencia de alteraciones estructurales observables en imágenes o en histopatología. Las alteraciones son a nivel molecular en la membrana celular.

Estas alteraciones se producen por mutaciones en genes que codifican proteínas que conforman canales iónicos, los cuales regulan el tránsito de iones de sodio, potasio y calcio a través del sarcolema.

Síndrome de QT largo (SQTL)

Enfermedad hereditaria caracterizada por una prolongación (> 460 ms) en el intervalo QT descrito en el electrocardiograma (fase de repolarización).
Patología asociada con un riesgo elevado de muerte súbita por arritmia ventricular.
La mayoría de los pacientes con QTL son asintomáticos, pero es fácilmente identificable con un Electrocardiograma de superficie de 12 derivaciones.
Las mutaciones que condicionan SQTL tienen una incidencia de 1/3000, usualmente el diagnóstico pasa inadvertido.
A pesar de que se han descrito más de 500 mutaciones en 12 subtipos genéticos de QT largo, los primeros 3 son los más frecuentes (65%).
El STL1 tiene afección en los canales de potasio. El STL2 en los canales de potasio y en las subunidades tipo HERG. El SQTL3 tiene afección en el canal de sodio, su alteración produce la manifestación contraria al síndrome de Brugada.
El estudio genético puede detectar hasta un 75% de los casos, especialmente cuando el fenotipo es claro.
El riesgo de arritmias malignas será importante en aquellos con QTc>500mseg.

Canales afectados con mayor frecuencia en el SQTL

KCNH2 (SQTL2) 7q35-36

KCNQ1(SQTL1)

SCN5A (SQTL3) 3p21-24

Síndrome de QT corto

Enfermedad hereditaria caracterizada por un acortamiento (<320 ms) en el intervalo QT descrito en el electrocardiograma (fase de repolarización).
Patología asociada con síncope, fibrilación atrial y muerte súbita por arritmias ventriculares malignas, con una muy alta mortalidad en la etapa infantil.
Frecuentemente se presenta en pacientes jóvenes sin patología cardiovascular conocida.
Hasta el momento se han identificado mutaciones en tres genes distintos:

KCNH2 (HERG)= codifica para una proteína responsable de la activación de las corrientes rectificadoras de salida de potasio (IkR).
KCNQ1=codifica para una proteína responsable de la activación lenta de las corrientes de salida de potasio (IKS).
KCNJ2= codifica una proteína responsable de las corrientes rectificadoras de entrada de potasio (IK1).

Síndrome de Brugada

Enfermedad arritmogénica causada por una alteración genética con una prevalencia de 5/10,000 habitantes; en ciertas zonas de Asia es muy prevalente.
Patología de transmisión autosómica dominante con penetrancia variable.
Característica principal: elevación del segmento ST (en forma convexa o en forma de domo) en derivaciones precordiales derechas (V1, V2 y V3) debido a su afección heterogénea en el tracto de salida del VD; conlleva a muerte súbita en personas con un corazón estructuralmente normal.
La elevación del punto J y del segmento ST ocurren por una alteración en el balance entre las corrientes activas (de rectificación) al final de la fase 1 del potencial de acción.
La mayoría de las mutaciones se presentan en el gen SCN5A (3p21) subunidad alfa de las proteínas que conforman el canal de sodio.
En general, las mutaciones en SCN5A, causan una disminución en la corriente de sodio transmembranal ya sea de forma cuantitativa o cualitativa.

Hasta el momento se han identificado más de 100 mutaciones.

Gen o proteína mutada	Tipo de mutación	Tipo de alteración
SCN5A 3p21-24	Mutación sin sentido en el exón 28 del gen SCN5A	Inactivación acelerada del canal de sodio
GPDI-L (3p22-p24)	Mutación puntual que ocasiona un cambio de aminoácido A280V	Pérdida de función del canal de sodio (deficiente transporte de proteínas hacia la membrana plasmática)
CACNA1c y CACNB2b	Mutaciones puntuales	Pérdida de función del canal de calcio
KCNE3	Mutaciones puntuales	Alteración en el flujo de los iones potasio

Taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica

Canalopatía arritmogénica caracterizada por alteraciones en la regulación del calcio intracelular, que favorecen el surgimiento de arritmias ventriculares graves, provenientes del sistema His-Purkimje.
Alto riesgo de muerte súbita en pacientes jóvenes con un corazón normal estructuralmente.
Los afectados suelen presentar sincope al esfuerzo o la estimulación adrenérgica.
Transmisión autosómica dominante= 70% de los casos mutaciones en el gen que codifica para el receptor de rianodina.
Transmisión autosómica recesiva = menos del 5% de los casos mutaciones en el gen que codifica para la calsecuestrina 2
Gen que codifica para el receptor de la rianodina (RYR2) = 105 exones que comprenden 4 957 aminoácidos.
Alto porcentaje de mutaciones identificadas en los dominios I, II y III. Considerados “sitios calientes”.
Se han descrito cerca de 130 mutaciones, agrupadas en 42 de los 105 exones que comprenden el gen RYR2.
Gen CASQ2, codifica para la calsecuestrina 2, proteína también involucrada en la regulación del calcio intracelular = 11 exones que comprenden una proteína de 399 aa.
La calsecuestrina 2 constituye el mayor reservorio de iones Ca2+ en el retículo sarcoplásmico liso.
Característicamente tienen taquicardia ventricular bi-direccional conforme aumenta el ejercicio en una prueba de esfuerzo.